EGFR突变型晚期非小细胞肺癌的治疗近年来已频有突破，目前已上市的一代、二代、三代EGFR-TKI靶向药物的治疗可让患者获得长期高质量的生存。但在EGFR-TKI靶向药物的应用过程中，众多患者会面对脑转移带来的困扰。今天带来一例晚期肺腺癌脑转移的患者，经靶向治疗后得到缓解，希望给各位临床医生带来一定启示。
案例资料：
患者张某，女，54岁。因“右肺中叶腺癌术后3+年，发现脑转移1年”入院。
查体：双侧锁骨上未及肿大淋巴结。视诊：呼吸运动正常，呼吸节律正常，肋间隙未见明显异常。触诊：双侧语颤正常，胸膜摩擦感未触及。叩诊：双肺叩诊清音。听诊：呼吸音音清，未闻及干湿啰音，双侧语音传导正常、对称，胸膜摩擦感未触及。
既往史、家族史：2016年8月8日在全麻下行胸腔镜右肺中叶切除术，淋巴结清扫术。
入院诊断： 1. 右肺中叶腺癌术后脑转移 2.脑水肿
诊疗经过：患者近3+年前因“咳嗽、咳白色脓痰伴气喘1年，CT发现右肺结节1周”求治我院。外院胸部CT示：右肺中叶高密度结节。入院后完善检查，于2016年8月8日在全麻下行胸腔镜右肺中叶切除术，淋巴结清扫术，术后病检：右肺中叶包块：腺癌（乳头为主50%+贴壁为主30%+微乳头为主20%），（第2、4组淋巴结）0/6，（第7组淋巴结）0/7，（第10组淋巴结）0/1均为反应性增生。2018年7月患者无明显诱因感头昏头痛不适，2周后出现恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，无呕血，无腹痛、腹泻，无腰痛等，遂于2018年7月11日就诊南江县人民医院，行头颅CT检查时：右侧枕顶叶改变，考虑转移性可能性大，其他不完全除外，建议MR检查。遂就诊我院，2018年07月16日MR检查印象：临床提示肺恶性肿瘤，颅脑MR增强扫描：双侧大脑多发强化占位伴瘤周水肿，考虑转移瘤。2018年07月16日MR检查印象：全身骨显像未见明显异常征像。CT提示：两肺散在小结节。评估疗效：疾病进展（PD）；排除禁忌后于2018年07月31开始放疗，放疗针对颅内肿瘤，采用图像引导下IMRT(TOMO），累计剂量：GTV 52Gy/13f，cT39G/13f。并同时送检术后肺组织基因检测提示：EGFR 19del，放疗结束后开始吉非替尼片250mg qd靶向治疗。于2018年09月15复查MR，检查印象：临床提示肺恶性肿瘤，颅脑MR增强扫描：与2018年07月13日旧片对比双侧脑实质内多发强化占位，病灶较前缩小，伴周围水肿较前减轻。评估疗效为部分缓解（PR）。继续口服吉非替尼至今，2019年7月29日于我院门诊复查颅脑核磁示：双侧脑实质内多发强化占位。骨扫描未见异常，胸部CT示：术区右肺门软组织稍增厚，右侧胸腔少量积液，右侧胸膜局部稍增厚；考虑术后改变；扫及甲状腺右侧叶结节。2019年09月12日于我院门诊行颅脑MRI，于2019年7月27日旧片对比：双侧脑实质内多发强化占位，其中右颞枕交界区病灶较前稍增大，并新增少许出血，周围脑实质水肿较前明显。血液活检基因检测：EGFR 19del，合并T790m突变，2019年9月开始服用奥希替尼80mg qd，服药后头晕头痛症状缓解，2019年10月返院复查MRI提示脑转移肿瘤较前缩小。
2018.09 MRI
2020.01 MR
讨论：
晚期肺癌脑转移是困扰患者及医生的问题，患者面临治疗效果影响，生活质量变差，生存期缩短等多种问题，如何针对脑转移的患者选择合适的药物也是未来的热点。
临床前研究的数据表明[1]，第一代EGFR-TKI是BCRP1和P-gp转运蛋白的底物，限制了它们向血脑屏障（BBB）的渗透。尽管厄洛替尼和吉非替尼的血浆水平很高，但已有研究提示这些药物只能在一定程度上穿过血脑屏障，因此在脑脊液（CSF）中的浓度很低。第一/二代EGFR-TKI穿透血脑屏障能力较小，在脑脊液中的浓度较低。与第一代EGFR-TKIs（吉非替尼）和第二代（阿法替尼）相比，奥希替尼可有效穿透小鼠和食蟹猴的血脑屏障。小鼠脑中奥希替尼的浓度是血浆中的5～25倍，奥希替尼在脑组织中的分布比吉非替尼高10倍左右[2]。在临床研究中，奥希替尼已证明较一/二代EGFR-TKI，血脑屏障的渗透性更好。在脑组织中的最大分布时间为13分钟（5～30分钟），Cmax值为1.4±0.3标准化摄取值（1～1.8）[2]。奥希替尼分布于大脑的几乎所有部位，包括大脑，丘脑，额叶皮层，颞叶皮层，尾状，小脑和白质。根据正在进行的Ⅰ期临床试验BLOOM（NCT02228369）[3]，针对脑膜转移的NSCLC患者，奥希替尼有望穿透血脑屏障，获得良好的药代动力学和药效学结构。
一项研究[4]针对Ⅲ期临床研究AURA3（NCT02151981）中的EGFR T790M阳性晚期NSCLC的患者，一线接受EGFR-TKI后出现疾病进展，后续使用奥希替尼或培美曲塞联合铂类方案，其结果为临床提供了依据。该研究符合入组条件的患者为无症状且稳定的中枢神经系统转移晚期肺癌患者，并按2：1的比例随机分组奥希替尼80 mg qd或培美曲塞+铂类。主要终点是中枢神经系统客观缓解率（ORR）。结果在随机分配的419例患者中，有116例可测量和/或不可测量的CNS病变，包括46例可测量的CNS病变。数据截止（2016年4月15日），结果提示奥希替尼组的CNS ORR为70％，培美曲塞+铂组的ORR为40％。具有可测量和/或不可测量的CNS病变的患者的中枢神经系统中位反应持续时间，奥希替尼为8.9个月，培美曲塞+铂组为5.7个月；中位无进展生存期分别为11.7个月和5.6个月（危险比，0.32；95％CI，0.15～0.69； P= 0.004）。结论：奥希替尼在T790M阳性晚期NSCLC中表现出优于培美曲塞+铂的中枢神经系统疗效。
1. Shetty V1, Babu S. Management of CNS metastases in patients with EGFR mutation-positive NSCLC. Indian J Cancer. 2019 Nov;56
2. Kim D, Yang J, Cross D, Ballard P, Yang P, Yates J, et al. 456P-Preclinical evidence and clinical cases of AZD9291 activity in EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC) brain metastases (BM). Ann Oncol 2014;25:iv152.
3. Hsin Yang JC, Cho BC, Wan Kim D, We-Kim S, Seok Lee J, Chou Su-W, et al. Osimertinib for patients (pts) with leptomeningeal metastases (LM) from EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated results from the BLOOM study. J Clin Oncol 2017;35:2020.
4. CNS Efficacy of Osimertinib in Patients With T790M-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Data From a Randomized Phase III Trial (AURA3).
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CN-44247 Expiration Date:2010/4/21
